Początkowo projekt planowano wydać jako remake pierwszej części "Duke Nukem". W folderach gry znajdują się nawet pliki dźwiękowe, w których bohater opowiada o Protonie - głównym przeciwniku, który jednocześnie był antagonistą pierwszej odsłony serii. W końcu jednak zdecydowano się, że "Manhattan Project" będzie kolejną częścią cyklu z własną historią, gdzie wrogiem Duke'a będzie Morphix.
Na pierwszym poziomie znajduje się grafika billboardu "Rats", co jest odniesieniem do sztuki broadwayowskiej "Cats".